ZELLTHERAPIE

Analyse und Aspekte von Franz Schmid

Eine therapeutische Richtung in der Medizin wird über die Eventualitäten eines Mode- oder Werbeerfolges hinaus um so dauerhafter Fuß in der praktischen Medizin fassen, je naturwissenschaftlich fundierter ihre Grundkonzeption ist. Umgekehrt ist die Gefahr, die jeder neuen Richtung anhaftet, groß, durch zu weit gesteckte therapeutische Ziele und weit gestreute Indikationen den gewonnenen Boden zu verlieren, wenn sie unzureichend theoretisch fundiert und praktisch interpretiert werden kann.
Dies war die Situation, in welche die Zelltherapie nach einer hektischen Blütezeit in den Jahren 1955 bis 1960 geriet. Unkontrolliert weit gestreute Indikationen und eine nicht substanziierte Vorstellung über die Wirkungsweise haben die Massenanwendung zunächst gefördert und damit Fehlbehandlungen und Mißerfolge provoziert, deren Folgen erst durch jahrelange Bemühungen wieder beseitigt werden können. Schon über 3 Jahrzehnte geht die Diskussion über die Wirkungsweise der Zelltherapie; sie ist als sogenannte "empirische" Therapie in das Bewußtsein der Ärzte der Gegenwart gedrungen. Geführt durch die praktischen Ergebnisse wurde auf die Frage der theoretischen Fundierung wenig Wert gelegt, gelegentlich lediglich die Frage diskutiert, ob die Wirkung spezifisch oder unspezifisch sei. Das Versäumnis, zu begründen und ein didaktisch brauchbares Gebäude der Zelltherapie zu errichten, hatte zwangsläufig zur Folge, dass sich diese Therapieform auf einen Kreis Interessierter beschränkte, ohne Anschluß an die naturwissenschaftlich orientierte Medizin in der Gegenwart zu finden. Während sich im Bereich der Naturwissenschaften das Schwergewicht zunehmend in Richtung auf die Biologie, in der Medizin zunehmend in Richtung auf die Biochemie verlagert, ist die therapeutische Konzeption der Gegenwart der Medizin rein chemisch determiniert. Doch allmählich dürfte sich hier der Weg vollziehen, daß die biologischen und biochemischen Grundprozesse des lebenden Gewebes, vor allem aber der Zellorganisation, Eingang finden in eine zukünftige therapeutische Konzeption. Insofern kann die Zelltherapie als Vorläufer einer künftig biologisch-biochemisch orientierten Therapie angesehen werden, wenn es ihr gelingt, die Grundforderungen eines therapeutischen Konzepts für die Gegenwart und Zukunft zu erfüllen. Dazu gehören:
1. eine klare Definition
2. die experimentelle und theoretische Fundierung der Behandlungsmethode
3. Schaffung standardisierter Präparate, deren biochemische Zusammensetzung und pharmakodynamische Wirkung deklariert werden kann
4. Besserung der Applikationsformen, die eine breite Anwendbarkeit ermöglichen
5. Erstellung eines klar umrissenen Indikatäonsspektrums

Überträgt man diese naturwissenschaftlichen Forderungen in die ärztliche Praxis, würden die gleichen Fragen lauten:
1. Was ist Zelltherapie?
2. Wie wirkt die Zelltherapie?
3. Wann ist Zelltherapie indiziert?

Diese aufgeworfenen Fragen vom naturwissenschaftlichen und praktischen Standpunkt aus zu analysieren, ist Aufgabe der nachfolgenden Abschnitte.
Analyse der Zelltherapie
Ein unabdingbarer Grundsatz moderner medizinischer Betrachtungsweise ist die naturwissenschaftliche Definition in Diagnostik und Therapie. Die entsprechende Definition für die Zelltherapie lautet: Zelltherapie ist eine Injektionsimplantation von (homologen oder heterologen) fetalen oder juvenilen Zell- und Gewebesuspensionen in physiologichen Lösungen.

Das therapeutische Material
Fetale oder frühjuvenile Zellen und Gewebsverbände werden verwendet, weil sie gegenüber adulten Geweben zwei wesentliche Eigenschaften besitzen, die für die Zelltherapie von Bedeutung sind. Ein Grund für die Verwendung von fetalen Geweben liegt in der fehlenden oder geringen Antigenität dieser Substanzen. Da der Foetus im Mutterleib selbst ein toleriertes Implantat darstellt, also physiologischerweise beim mütterlichen Organismus keine Antikörperbildung auslösen darf, sind die antigenen Qualitäten fetaler Gewebe unter physiologischen Bedingungen vernachlässigungswert.
Der zweite Grund für die Verwendung fetaler oder juveniler Gewebe liegt in den biologischen Potenzen. Jugendliche Gewebe haben neben dem Erhaltungsstoffwechsel den biochemischen Bedarf derWachstums-Dynamik zu gewährleisten, müssen in ihrer Enzym- und Substrat-Ausstattung diesen erhöhten Stoffwechselanforderungen gerecht werden.
Cytochemische Analysen der verwendeten Gewebe haben ergeben, dass hier tatsächlich eine hohe Ausstattung mit organischen Substanzen, und zwar sowohl Substraten als auch Enzymen, als auch anorganischen Verbindungen, vorliegt.

Standardisierung
Für die praktisch therapeutischen Zwecke ist es erforderlich, mit qualitativ und quantitativ konstanten Präparaten zu arbeiten. Während in der Hand des Erfahrenen die Verwendung frischer Gewebe durchaus effektvoll und tragbar sein kann, steht einer Verwendung von Frischgeweben in der allgemeinen Medizin die fehlende Sicherheit und die fehlende Qualitäts- und Quantitätsbestimmung entgegen. Die verwendeten Präparate haben der Forderung nach Asepsis gerecht zu werden. Dabei sind übliche Wege - wie die einer Bestrahlung oder der Zugabe von Antibiotika - nicht gangbar, da dadurch die native Zusammensetzung der biologischen Gewebe verändert wird. Als Methode der Wahl hat sich deshalb die Lyophilisierung herauskristallisiert. Durch rasche Gefrierung und gleichzeitigen Flüssigkeitsentzug werden die biochemischen Abbauprozesse der Gewebe sofort gestoppt, so dass die gefriergetrockneten Substanzen den nativen Substanzgehalt bewahren und damit den sogenannten Frischgeweben sogar überlegen sind. Als weiterer Vorteil des Verfahrens kommt hinzu, dass die Präparate quantitativ klar zu bemessen und qualitativ kontrollierbar zu analysieren sind.

Injektions-Implantation
Gegenüber dem konventionellen Verfahren der Implantation hat die Injektionsimplantation wesentliche Vorteile; letztere sind wie folgt zu skizzieren:
1. Injektions-Implantationen führen zu einer schnellen Verteilung des implantierten Zellmaterials über den Körper
2. Implantat-Schädigungen durch mangelhafte Blutversorgung während des Implantat-Abbaues bleiben aus
3. Ist eine rasche Einschleusung in die metabolischen Prozesse durch die suspendierte Form möglich
4. Ergibt sich die Möglichkeit, Organe zu erreichen, die durch Kontakt-Transplantation nicht (Gehirn, Leber) oder schwer (Niere, endokrine Drüsen) erreichbar sind
5. Werden die fetalen Gewebe mit ihren höheren biologischen Potenzen vom Empfänger auf dessen eigenen Stoffwechselwegen transportiert und an strukturell geeigneten Stellen verwendet. Die Auswahl des Einbaues überwacht und bewerkstelligt also der Organismus selbst.

Für die Injektions-Implantation kommt theoretisch der intravenöse, der intraperitoneale, der intramuskuläre und der subcutane Weg in Frage. Der physiologischste Weg dürfte die intraperitoneale Applikation sein, die jedoch ebenso wie die intravenöse wegen der damit verbundenen Gefahrenquellen praktisch nur in Ausnahmefällen gangbar ist. Bislang am häufigsten verwendet wurde die intramuskuläre Applikation, die einen Mittelweg zwischen der subcutanen und der intraperitonealen darstellt. Sie hat den Nachteil, daß durch die intramuskuläre Gabe Zerrungen und Blutungen an den Injektionsstellen erfolgen, die zu sekundären Prozessen Anlaß geben. Als Methode der Wahl bietet sich die tiefubcutane epifasciale Verteilung des Implantationsdepots an. Dabei sollte die Injektion auch bei größeren Volumina völlig atraumatisch - d. h. ohne Widerstand - erfolgen. Als Injektionsorte sind der äußere Quadrant des Glutealgebietes und die Bauchhaut am geeignetsten.

Weg und Wirkung der Zellimplantate
Alle bisherigen experimentellen Untersuchungen zeigen deutlich auf, dass die implantierten Zellen sich nicht als Organisationseinheiten im Empfänger-Organismus ansiedeln, sondern sehr rasch abgebaut werden. Die Partikelgröße der Implantate unterschreitet meist schon nach l bis 2 Stunden die Grenzen einer mikroskopisch faßbaren Größenordnung.
Die lyophilisierten Gewebepartikel werden zunächst am Ort der Injektion netzartig aufgelockert und als Partikel an die Zellmembran von körpereigenen Mikrophagen angelagert. Von diesem Augenblick an werden die mit heterologen oder homologen Fremdgeweben beladenen Mikrophagen vom Empfänger-Organismus selbst als fremd empfunden und fallen in den nächsten Stunden der Phagozytose durch mononukleäre Makrophagen anheim. Dieser Prozeß ist etwa nach 24 - 48 Stunden beendet. Zu diesem Zeitpunkt ist das Spendermaterial so weit degradiert, daß es dem optischen und biochemischen Nachweis entzogen ist. Aus den Umbau-Vorgängen in den mononukleären Zellen kann man schließen, dass zwischen dem 3. und 7. Tag nach der Implantation weitere Stoffwechselprozesse intrazellulär ablaufen, wobei die Fremdgewebe wahrscheinlich bis auf makromolekulare Ebene abgebaut werden.
Nach einem Selbstverteilungsprinzip werden die im Organismus intrazellulär transportierten makromolekularen Strukturen an den Stellen eingebaut, wo sie strukturell hinpassen. Voraussetzung für die therapeutische Wirksamkeit von heterologen Zellimplantationen ist deshalb ein Strukturdefekt der erkrankten Gewebe, d. h. ein entsprechender ökologischer Raum für den Einbau von Strukturen.
Die Stoffwechselautonomie der Zelle gewährleistet, dass Stoffe, die gebraucht werden, an jenen Stellen eingebaut werden können, wo sie hinsichtlich ihrer Molekularstruktur einbaubar sind; Stoffe, die nicht abgebaut und nicht eingeschleust werden können, von Antikörpern umhüllt und auf diese Weise biologisch unwirksam gemacht werden.

Aus den Gesetzmäßigkeiten über Abbau und Einschleusung der implantierten Gewebe in die körpereigenen Stoffwechselbahnen und Körperstrukturen ergibt sich zwischen dem Zeitpunkt der Implantation und der experimentell oder klinisch faßbaren Wirkung eine Latenzzeit. Diese beträgt bei mesenchymalen Organen 3 Tage als Minimum und bei spezifischen Organgeweben, wie Gehirngewebe oder Nierengewebe, 2 bis 3 Wochen als Maximum. Von dieser Latenzzeit eine Ausnahme machen verschiedene endokrine Organe, wie Placenta, da nach Injektionsimplantation dieser Gewebe schon innerhalb eines Tages oder von Stunden eine merkliche Beeinflussung des Allgemeinbefindens im Sinne einer allgemeinen Revitalisierung beobachtet werden kann. Dabei handelt es sich wahrscheinlich um Hormon-Effekte und Wirkungen anderer Zellinhaltsstoffe, die durch Freisetzung aus den implantierten Zellen sofort wirksam werden können.

Indikationsbereich der Zelltherapie
Die Injektions-Implantation fetaler Gewebe ist eine biologisch orientierte Therapieform, die wohl die erste systematische mole-kularbiologische Behandlungsart darstellt. Da dabei nicht von herkömmlichen Vorstellungen einer Beseitigung von Schäden ausgegangen wird, sondern eine echte Regeneration der Organleistungen angestrebt wird, erschließt diese Therapieform ganze Gruppen von Krankheiten, die bisher als therapeutisch nicht zugänglich oder nur als symptomatisch behandelbar angesehen wurden.

Folgende Gruppen von Störungen mit Krankheits-Charakter versprechen von der Erwartung her mit Zellimplantationen beeinflußbar zu sein:
1. Anlagebedingte Insuffizienzen
2. Krankheitsbedingte Leistungsschwachen
3. Altersbedingter Leistungsabfall von Organen, Organgruppen oder funktioneilen Einheiten (Regelkreise).

In diese Gruppe von Störungen fallen Anlagefehler des Gesaintorganismus auf der Basis keimplasmatischer Defekte und lokalisierte Entwicklungsfehlbildungen. Obwohl bislang ausreichende Erfahrungen über die therapeutische Wirksamkeit nur bei wenigen Krankheitseinheiten (z. B. Mongolismus, enchondraleDys-ostosen) bekannt sind, sind ähnliche Effekte von der theoretischen Grundkonzeption her zu erwarten bei:
a) Chromosomenaberrationen
b) Erbleiden (Mesenchymosen, Achondroplasie, enchondrale Dysostosen)
c) Stoffwechselstörungen und Speicherkrankheiten.

Bei all den genannten Störungen muß eine genbedingte Insuffizienz im morphologischen oder funktionelien Bereich angenommen werden, d. h. ein Mangel an Substraten oder Enzymen, der sich seinerseits zunächst morphologisch und dadurch wieder funktionell auswirkt.
Unter den lokalisierten Defekten stehen der Häufigkeit und der klinischen Problematik nach die perinatalen Hirnschädigungen im Vordergrund des ärztlichen und sozial-medizinischen Interesses. Das Gros entsteht durch Sauerstoffmangel oder traumatische Schädigungen des Gehirns vor, während oder nach der Geburt. Die Folgeerscheinungen sind unter dem Sammelbegriff der infantilen Cerebralparese (cerebrale Kinderlähmung) zusammengefaßt.
Je nach Lokalisation resultieren Spastik, Bewegungs- und Koordinationsstörungen, Sinnesdefekte, psychische und intellektuelle Ausfälle, wobei nicht selten auch ein grob anatomisches Substrat der Krankheit in Form einer Mikrocephalie vorliegt. Neben den großen Hilfen, die man heute den betroffenen Individuen im Säuglingsalter durch eine gezielte Übungs- und Lagerungstherapie geben kann, ist die Zelltherapie die einzige Möglichkeit, organische Defekte innerhalb des Gehirns zu beeinflussen. Der Erfolg wird aber um so geringer anzusetzen sein, je weiter die Gehirnentwicklung fortgeschritten ist. Jenseits des dritten Lebensjahres nehmen die Chancen rasch ab, jenseits des siebenten Lebensjahres sind sie verschwindend gering.

2. Krankheitsbedingte Leistungsschwäche
Das Hauptindikationsgebiet für Implantationen und Transplantationen konventioneller Art bilden degenerative Organveränderungen, welche mit konservativen oder operativen Mitteln nicht mehr reparabel sind. Bei den parenchymatösen Organen ist eine große Gruppe von chronischen Krankheiten gekennzeichnet durch Ersatz des Parenchyms durch Bindegewebe. Hierher gehören die Nephrosklerosen, die Gehirnsklerosen, die Gefäßsklerosen, der Parenchymschwund endokriner Organe und die Lebercirrhosen. So wenig heterologe Zellinjektionen bei akuten Entzündungen indiziert sind, so sehr erfolgversprechend ist ihre Anwendung bei den oben genannten Krankheitsgruppen, wobei das jeweilige Organgewebe mit fetalem Bindegewebe oder Placenta kombiniert werden sollte.

3. Altersbedingter Leistungsabfall
Der altersbedingte Abfall körperlicher und geistiger Leistungen beruht in erster Linie auf einer Degeneration und Sklerose der Organe. Die Gefäßkrankheiten, die zu Herz- und Nierenkomplikationen sowie zur Cerebralsklerose führen, sind, ähnlich wie die Restzustände nach chronischen Krankheiten, im Prinzip durch Parenchymschwund und Bindegewebszunahme charakterisiert. Dazu gesellt sich die physiologische Alterung der endokrinen Organe, die im Zusammenwirken mit den jeweiligen Organinsuffizienzen den allgemeinen altersbedingten Leistungsabfall hervorrufen.

Kaum ein anderes Indikationsgebiet hat sich für die Implantation heterologer Zellen so bewährt, wie die physiologischen und pathologischen Alterungsprozesse, die offensichtlich durch die hohen biologischen Potenzen der fetalen Gewebe verzögert oder gestoppt werden können.

Gruppierung der Organe
Um eine gewisse Systematik in den Organarten und ihren Indikationen zu erhalten, empfiehlt es sich, folgende vier Gruppen von Organpräparaten zu differenzieren:

I. Mesenchym- und Bindegewebsorgane
II. Endokrine Organe
III. Gehirnpräparate
IV. Organpräparate.

Das bis heute schwierigste und durch die praktische Anwendung erst teilweise erschlossene Gebiet ist die Organwahl im Einzelfall. Als grobe Richtlinie kann dabei gelten, dassein erkranktes Organ durch organgleiches fetales Gewebe beeinflußt wird. Da aber bei allen Insuffizienzzuständen nicht nur ein Organ geschädigt ist, sondern die zum Regelkreis gehörende funktionelle Einheit mitbeteiligt ist, empfiehlt es sich, zusätzlich unterstützende Zellsuspensionen aus den Reihen der Organe, die zum Funktionskreis gehören, zu verwenden. Die Kenntnis funktioneller Zusammenhänge im Organismus und eine individuelle therapeutische Konzeption ist deshalb bei diesem biologischen Therapieverfahren wesentlicher als in vielen anderen Gebieten der Medizin.

Aspekte der Zelltherapie
Jeder, der mit Fragen der Zelltherapie konfrontiert wird - sei es praktisch handelnd, theoretisch forschend oder kritisch ablehnend - steht vor der Frage, ob es sich dabei um eine Moderichtung der Gegenwart handelt oder um den Beginn einer zukünftigen Medizin. Unkritische Anwendung der Zelltherapie in den vergangenen Jahren hat in weiten akademischen Kreisen eine Strömung ausgelöst, die ausgesprochen gegen die Zelltherapie gerichtet ist. Ungeachtet der damit verbundenen emotionel-len Vorgänge haben aber heute Zellimplantationen und Injektionen von Zellsuspensionen schon weitverbreiteten Eingang in die Therapie gefunden. Man braucht dabei nicht an die Bluttransfusion oder Thrombozyten-Infusion zu erinnern, Verfahren, die zu den ältesten zelltherapeutischen gehören. In den letzten Jahren wurden auch zunehmend Knochenmark-Suspensionen, Thymus-Suspensionen, Lymphozyten-Suspensionen erfolgreich eingesetzt, wenn auch nicht als Zelltherapie deklariert.
Das der Medizin gegenwärtig zur Verfügung stehende therapeutische Material wird überwiegend von der chemischen Industrie gestellt. Biologische Behandlungsmethoden sind in der Praxis wohl verbreitet, spielen aber prozentual gegenüber den chemischen Drogen eine untergeordnete Rolle. Nach der gegenwärtigen Entwicklung der Naturwissenschaften und der Biochemie ist zu erwarten, daß zukünftig in zunehmendem Maße die Therapie nach den biochemischen Grundvorgängen in der körperlichen Zelle orientiert wird. Insofern dürfte die Zelltherapie am Beginn einer medizinischen Zukunftsentwicklung stehen, vielleicht sogar deren grobes Modell sein.
Die noch bevorstehende Aufgabe liegt darin, die biologische und biochemische Orientierung einer Zukunftsmedizin in das naturwissenschaftliche Gebäude der Gegenwartsmedizin einzubauen.

Prof. Dr. med. F. Schmid (verst.)